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lovastatina lovastatina Descrizione Lovastatina, USP è un colesterolo agente che abbassa isolato da un ceppo di Aspergillus terreus. Dopo l'ingestione orale, Lovastatina, USP, che è un lattone inattivo, viene idrolizzato al corrispondente & beta; modulo - hydroxyacid. Questo è un metabolita principale e un inibitore di 3-idrossi-3-metilglutaril-coenzima A (HMG-CoA) reduttasi. Questo enzima catalizza la conversione di HMG-CoA a mevalonato, che è una reazione precoce e limitante nella biosintesi del colesterolo. Lovastatina, USP è [1 S - [1 & alfa; (R *), 3 e alfa;, 7 & beta;, 8 & beta; (2 S *, 4 S *), 8 bis e beta;]] - 1,2,3,7,8,8a - esaidro - 3,7 - dimetil - 8 - [2 - (tetraidro - 4 - idrossi - 6 - oxo - 2 H - pyran-2-il) etil] -1-naftil 2-methylbutanoate. La sua formula di struttura è: C 24 H 36 O 5 P. M. 404,55 C 24 H 36 O 5 P. M. 404,55 Lovastatina, USP è un bianco non igroscopico polvere cristallina che è insolubile in acqua e scarsamente solubile in etanolo, metanolo e acetonitrile. Lovastatina Tablets USP sono forniti come 10 mg, 20 mg e 40 mg compresse per somministrazione orale. Oltre al principio attivo Lovastatin, USP, ogni compressa contiene i seguenti eccipienti: lattosio monoidrato, magnesio stearato, cellulosa microcristallina e amido di mais pregelatinizzato. idrossianisolo butilato (BHA) è aggiunto come conservante. Lovastatina compresse USP, 10 mg contengono anche FD & amp; C giallo # 6 Lake alluminio. Lovastatina compresse USP, 20 mg contengono anche FD & amp; C Blu # 1 in alluminio Lake. Lovastatina compresse USP, 40 mg contiene anche D & amp; C Yellow # 10 alluminio Lake, FD & amp; C Blu # 1 Lago di alluminio, e FD & amp; C giallo # 6 Lake alluminio. Lovastatina - Farmacologia Clinica Il coinvolgimento di lipoproteine a bassa densità (LDL-C) in atherogenesis è stata ben documentata in studi clinici e patologici, così come in molti esperimenti su animali. Studi epidemiologici e clinici hanno dimostrato che alti livelli di LDL-C e colesterolo delle lipoproteine ad alta densità bassa (HDL-C) sono entrambi associati alla malattia coronarica. Tuttavia, il rischio di sviluppare la malattia coronarica è continuo e graduale su tutta la gamma dei livelli di colesterolo e molti eventi coronarici si verificano in pazienti con colesterolo totale (C-totale) e LDL-C nella parte bassa di questo intervallo. Lovastatina ha dimostrato di ridurre le elevate concentrazioni di LDL-C. LDL è formata da molto lipoproteine a bassa densità (VLDL) e viene catabolizzata principalmente dal recettore LDL ad alta affinità. Il meccanismo dell'effetto di riduzione delle LDL di lovastatina può coinvolgere sia la riduzione della concentrazione di VLDL-C, e l'induzione del recettore LDL, con conseguente riduzione della produzione e / o un aumento del catabolismo delle LDL-C. Apolipoproteina B diminuisce durante il trattamento con lovastatina. Lovastatina è un inibitore specifico della HMG-CoA reduttasi, l'enzima che catalizza la conversione di HMG-CoA a mevalonato. La conversione di HMG-CoA a mevalonato è un primo passo nella via di biosintesi del colesterolo. Lovastatina è un lattone prontamente idrolizzato in vivo nel corrispondente & beta; - hydroxyacid, un potente inibitore della HMG-CoA reduttasi. L'inibizione della HMG-CoA reduttasi è la base per un test in studi di farmacocinetica del & beta; metaboliti - hydroxyacid (inibitori attivi) e, a seguito di idrolisi di base, gli inibitori attivi più latenti (inibitori totale) nel plasma a seguito della somministrazione di lovastatina. A seguito di una dose orale di 14 C-marcato Lovastatina nell'uomo, il 10% della dose è stata escreta nelle urine e 83% nelle feci. Quest'ultimo rappresenta sostanze equivalenti escrete nella bile, così come qualsiasi farmaco non assorbito. Le concentrazioni plasmatiche di radioattività totale (Lovastatina più 14 C-metaboliti) ha raggiunto un picco a 2 ore e sono diminuite rapidamente a circa il 10% del picco di 24 ore dopo la dose. Assorbimento di lovastatina, stimata pari a una dose di riferimento endovenosa, in ciascuna delle quattro specie animali esaminate, in media circa il 30% di una dose orale. In studi su animali, dopo somministrazione orale, lovastatina aveva alta selettività per il fegato, dove ha raggiunto concentrazioni notevolmente superiori nei tessuti non bersaglio. Lovastatina viene ampiamente estrazione di primo passaggio nel fegato, il suo sito primario di azione, con successiva escrezione di equivalenti di droga nella bile. Come conseguenza della vasta estrazione epatica di lovastatina, la disponibilità del farmaco per la circolazione generale è bassa e variabile. In uno studio monodose in quattro pazienti ipercolesterolemici, è stato stimato che meno del 5% di una dose orale di lovastatina raggiunge la circolazione generale inibitori attivi. Dopo la somministrazione di lovastatina tablets coefficiente di variazione, basata su tra-variabilità, era circa il 40% per l'area sotto la curva (AUC) di attività inibitoria totale nella circolazione generale. Sia la lovastatina e la sua & beta; - hydroxyacid metabolita sono molto legati (& gt; 95%) alle proteine plasmatiche umane. Gli studi sugli animali hanno dimostrato che Lovastatina attraversa le barriere ematoencefalica e placentare. I principali metaboliti attivi presenti nel plasma umano sono il & beta; - hydroxyacid di lovastatina, il suo 6 & prime; derivato idrossi, e due metaboliti aggiuntivi. Le concentrazioni plasmatiche di picco di inibitori attivi e totali sono stati conseguiti entro 2 a 4 ore dalla somministrazione della dose. Mentre il range di dosaggio terapeutico raccomandato è di 10 a 80 mg / die, la linearità di attività inibitoria nella circolazione generale è stata stabilita da uno studio monodose impiegando Lovastatin dosaggi tablet da 60 ad un massimo di 120 mg. Con una somministrazione una volta al giorno di dosaggio, le concentrazioni plasmatiche di inibitori totali su un intervallo di dosaggio raggiunto uno stato stazionario tra il secondo e il terzo giorno di terapia e erano circa 1,5 volte quelle dopo una singola dose. Quando Lovastatina è stato dato in condizioni di digiuno, le concentrazioni plasmatiche degli inibitori totali sono stati in media circa due terzi quelli che si trovano quando Lovastatina è stato somministrato subito dopo un pasto test standard. In uno studio su pazienti con grave insufficienza renale (clearance della creatinina da 10 a 30 ml / min), le concentrazioni plasmatiche degli inibitori totali dopo una singola dose di lovastatina erano circa due volte superiori a quelli nei volontari sani. In uno studio di cui 16 pazienti anziani tra i 70 e 78 anni di età che hanno ricevuto lovastatina 80 mg / die, il livello plasmatica media di HMG-CoA reduttasi attività inibitoria è aumentata di circa il 45% rispetto ai 18 pazienti tra i 18 ei 30 anni di età ( vedi PRECAUZIONI. Usa Geriatric). Anche se il meccanismo non è pienamente compreso, la ciclosporina ha dimostrato di aumentare l'AUC degli inibitori della HMG-CoA reduttasi. L'aumento dell'AUC per l'acido lovastatina e lovastatina è presumibilmente dovuto, in parte, dell'inibizione del CYP3A4. Il rischio di miopatia è aumentato da alti livelli di HMG-CoA reduttasi attività inibitoria nel plasma. Forti inibitori del CYP3A4 possono aumentare i livelli plasmatici di HMG-CoA reduttasi attività inibitoria e aumentare il rischio di miopatia (vedi AVVERTENZE. Miopatia / rabdomiolisi e precauzioni. Interazioni con altri farmaci). Lovastatina è un substrato per il citocromo P450 isoforma 3A4 (CYP3A4) (vedi PRECAUZIONI. Interazioni con altri farmaci). Il succo di pompelmo contiene uno o più componenti che inibiscono il CYP3A4 e possono aumentare le concentrazioni plasmatiche di farmaci metabolizzati da CYP3A4. In uno studio 1. 10 soggetti consumavano 200 mL di doppia resistenza succo di pompelmo (una lattina di concentrato congelato diluito con una piuttosto che 3 lattine di acqua) tre volte al giorno per 2 giorni e un ulteriore 200 mL doppia resistenza succo di pompelmo insieme e 30 e 90 minuti dopo una singola dose di 80 mg lovastatina il terzo giorno. Questo regime di succo di pompelmo ha determinato un incremento medio della concentrazione sierica di lovastatina e la sua & beta; metabolita - hydroxyacid (misurata come l'area sotto la curva concentrazione-tempo) di 15 volte e 5 volte rispettivamente [misurata utilizzando una sostanza chimica test & mdash; cromatografia liquida ad alta prestazione]. In un secondo studio, 15 soggetti hanno consumato un bicchiere 8 once di una sola forza succo di pompelmo (una lattina di concentrato congelato diluito con 3 lattine di acqua) con prima colazione per 3 giorni consecutivi e una singola dose di 40 mg di lovastatina, la sera del terzo giorno. Questo regime di succo di pompelmo ha determinato un incremento medio della concentrazione plasmatica (misurata come l'area sotto la curva concentrazione-tempo) della HMG-CoA reduttasi attività inibitoria attiva e totale [utilizzando un saggio di inibizione enzimatica sia prima (per inibitori attivi) e dopo (per gli inibitori totali) idrolisi di base] di 1,34 volte e 1,36 volte, rispettivamente, e di lovastatina e la sua & beta; metabolita - hydroxyacid [misurata con un test chimico & mdash; cromatografia liquida / spettrometria di massa tandem & mdash; diverso da quello utilizzato nel primo studio 1] di 1,94 volte e 1,57 volte rispettivamente. L'effetto della quantità di succo di pompelmo tra quelli utilizzati in questi due studi sulla farmacocinetica Lovastatin non è stato studiato. 1 Kantola, T, et al. Clin Pharmacol Ther 1998; 63 (4): 397-402. TABELLA I: L'effetto di altri farmaci sulla esposizione Lovastatina quando entrambi erano somministrata contemporaneamente * Risultati basati su un test chimico. &pugnale; L'acido Lovastatina si riferisce al & beta; - hydroxyacid di lovastatina. &Pugnale; L'AUC totale media di lovastatina, senza fase di itraconazolo non può essere determinato con precisione. I risultati potrebbero essere rappresentativo di forti inibitori del CYP3A4 come il ketoconazolo, posaconazolo, claritromicina, telitromicina, inibitori della proteasi dell'HIV, e nefazodone. &setta; Stima variazione minima. &parà; L'effetto della quantità di succo di pompelmo tra quelli utilizzati in questi due studi sulla farmacocinetica Lovastatin non è stato studiato. # Doppio forza: una lattina di concentrato congelato diluito con una lattina di acqua. Il succo di pompelmo è stato somministrato tre volte al giorno per 2 giorni, e 200 ml insieme a dose singola lovastatina e 30 e 90 minuti seguenti dose singola Lovastatina il giorno 3. & THORN; Single-forza: una lattina di concentrato congelato diluito con 3 lattine di acqua. Il succo di pompelmo è stato somministrato con prima colazione per 3 giorni, e lovastatina è stato somministrato in serata il giorno 3. & szlig; i pazienti trattati con ciclosporina con psoriasi o post rene o trapianto di cuore pazienti con funzionalità del trapianto stabile, trapiantati almeno 9 mesi prima dell'inizio dello studio. &una tomba; ND = Analita non determinato. & Egrave; Lactone convertito in acido mediante idrolisi prima dell'analisi. La figura rappresenta l'acido non metabolizzato totale e lattone. Numero di soggetti Gli studi clinici negli adulti Lovastatina ha dimostrato di ridurre il colesterolo totale e LDL-C in forme familiari e non familiari eterozigoti di ipercolesterolemia primaria e iperlipidemia mista. Una risposta marcata è stata osservata entro 2 settimane, e la risposta terapeutica massima si è verificato entro 4 a 6 settimane. La risposta è stata mantenuta durante la continuazione della terapia. Singole dosi giornaliere fornite nella sera erano più efficace rispetto alla stessa dose somministrata al mattino, forse perché il colesterolo è sintetizzato soprattutto di notte. In multicentrico, studi in doppio cieco in pazienti con ipercolesterolemia familiare o non familiare, Lovastatina, somministrato in dosi da 10 mg q. p.m. a 40 mg b. i.d. era rispetto al placebo. Lovastatina significativamente diminuito plasmatica totale-C, LDL-C, rapporto totale-C / HDL-C e il rapporto LDL-C / HDL-C. Inoltre, Lovastatina ha prodotto un aumento di grandezza variabile a HDL-C, e modestamente ridotta VLDL-C e il plasma TG (vedi tabelle II a IV per i risultati dose-risposta). I risultati di uno studio in pazienti con ipercolesterolemia primaria sono presentati nella Tabella II. TABELLA II: Lovastatina vs placebo (percentuale media Cambiamento dal basale dopo 6 settimane) Lovastatina è stata studiata in studi clinici controllati in pazienti ipercolesterolemici con mellito non insulino-dipendente diabete ben controllato con funzione renale normale. L'effetto della lovastatina sulle lipoproteine e lipidi e il profilo di sicurezza di lovastatina erano simili a quello dimostrato in studi in non diabetici. Lovastatina ha avuto alcun effetto clinicamente importanti sul controllo glicemico o sul requisito dose di ipoglicemizzanti orali. Expanded valutazione clinica di lovastatina (EXCEL) Studio Lovastatina è stato confrontato con placebo in 8.245 pazienti con ipercolesterolemia (totale-C 240 a 300 mg / dl [6,2 mmol / L a 7,6 mmol / L], LDL-C & gt; 160 mg / dl [4,1 mmol / L]) nel randomizzato, in doppio cieco, in parallelo, il 48 settimane di studio EXCEL. Tutti i cambiamenti nelle misure di lipidi (tabella IV) nei pazienti trattati con Lovastatina erano correlati alla dose e significativamente differente dal placebo (p & le; 0.001). Questi risultati sono stati sostenuti nel corso dello studio. TABELLA IV: Lovastatina vs placebo (percentuale Cambiamento dal basale & ndash; Valori medi tra le settimane 12 e 48) Air Force / Texas Coronary Atherosclerosis Prevention Study (AFCAPS / TexCAPS) L'Air Force / Texas Coronary Atherosclerosis Prevention Study (AFCAPS / TexCAPS), uno studio randomizzato di prevenzione in doppio cieco, placebo-controllato primarie, ha dimostrato che il trattamento con Lovastatina diminuito il tasso di eventi coronarici acuti (endpoint composito di infarto del miocardio, angina instabile e la morte cardiaca improvvisa) rispetto al placebo nel corso di una media di 5,1 anni di follow-up. I partecipanti sono stati uomini di mezza età e anziani (età da 45 a 73) e donne (età da 55 a 73) senza malattia cardiovascolare sintomatica con una media di elevati moderatamente C-totale e LDL-C, sotto la media di HDL-C, e che erano ad alto rischio basata su elevati totale-C / HDL-C. Oltre all'età, il 63% dei partecipanti ha avuto almeno un altro fattore di rischio (di base HDL-C & lt; 35 mg / dL, ipertensione, storia familiare, fumo e diabete). AFCAPS / TexCAPS arruolati 6.605 partecipanti (5.608 uomini, 997 donne) in base ai seguenti criteri di ingresso dei lipidi: gamma C-totale di 180-264 mg / dL, serie C-LDL tra 130 e 190 mg / dl, HDL-C di & le ; 45 mg / dl per gli uomini e & le; 47 mg / dl per le donne, e TG di & le; 400 mg / dL. I partecipanti sono stati trattati con terapia standard, tra cui la dieta, e sia lovastatina 20 a 40 mg al giorno (n = 3.304) o placebo (n = 3.301). Circa il 50% dei partecipanti trattati con Lovastatina stata titolata fino al 40 mg al giorno quando il loro LDL-C è rimasto & gt; 110 mg / dL alla dose iniziale di 20 mg. Lovastatina ha ridotto il rischio di un primo evento coronarico maggiore acuta, l'endpoint primario di efficacia, del 37% (lovastatina 3,5%, placebo 5,5%; p & lt; 0,001; Figura 1). Un primo evento coronarico maggiore acuta è stata definita come infarto del miocardio (54 partecipanti su lovastatina, 94 con placebo) o angina instabile (54 vs 80) o la morte cardiaca improvvisa (8 contro 9). Inoltre, tra gli endpoint secondari, lovastatina ha ridotto il rischio di angina instabile del 32% (1,8 vs 2,6%; p = 0,023), di infarto miocardico del 40% (1,7 vs 2,9%; p = 0,002), e di subire procedure di rivascolarizzazione coronarica (ad esempio bypass coronarico o angioplastica coronarica percutanea transluminale) del 33% (3,2 vs 4,8%; p = 0.001). Le tendenze nella riduzione del rischio associato al trattamento con Lovastatina erano coerenti tra uomini e donne, i fumatori e non fumatori, ipertesi e non-ipertensivi, e più anziani e più giovani partecipanti. I partecipanti con & ge; 2 fattori di rischio avevano una riduzione del rischio (RR) in entrambi i grandi eventi coronarici acuti (RR 43%) e le procedure di rivascolarizzazione coronarica (RR 37%). Perché c'erano troppo pochi eventi tra i partecipanti con l'età come unico fattore di rischio in questo studio, l'effetto di lovastatina sui risultati potrebbero non essere adeguatamente valutata in questo sottogruppo. Nella canadese Coronary Atherosclerosis Intervention Trial (CCAIT), l'effetto della terapia con lovastatina su aterosclerosi coronarica è stata valutata mediante angiografia coronarica nei pazienti con iperlipidemia. Nel randomizzato, in doppio cieco, studio clinico controllato, i pazienti sono stati trattati con misure convenzionali (di solito dieta e 325 mg di aspirina a giorni alterni) e sia lovastatina 20 a 80 mg al giorno o placebo. Angiograms sono stati valutati al basale e dopo due anni di angiografia coronarica quantitativa computerizzata (QCA). Lovastatina significativamente rallentato la progressione delle lesioni misurata dalla variazione media per paziente in diametro minimo del lume (l'endpoint primario) e il diametro per cento di stenosi, e diminuita la proporzione di pazienti classificati con la progressione della malattia (33% vs. 50%) e con il nuovo lesioni (16% vs. 32%). In uno studio simile progettato, la monitorato Atherosclerosis Regression Study (MARS), i pazienti sono stati trattati con dieta e sia lovastatina 80 mg al giorno o placebo. Nessuna differenza statisticamente significativa tra lovastatina e placebo è stata vista per l'endpoint primario (variazione media per paziente di diametro percentuale di stenosi di tutte le lesioni), o per la maggior parte gli endpoint secondari QCA. valutazione visiva da angiographers che hanno formato un parere di consenso di cambiamento angiografica globale (Global Change Score) era anche un endpoint secondario. Con questo endpoint, significativo rallentamento della malattia è stato visto, con la regressione nel 23% dei pazienti trattati con Lovastatina rispetto al 11% dei pazienti trattati con placebo. Nel familiare Atherosclerosis Treatment Study (grassi), sia Lovastatina o niacina in combinazione con un sequestrante degli acidi biliari per 2,5 anni nei soggetti iperlipidemici significativamente ridotto la frequenza di progressione e un aumento della frequenza di regressione delle coronarie lesioni aterosclerotiche di QCA rispetto alla dieta e, in alcuni casi, la resina a basso dosaggio. L'effetto di lovastatina sulla progressione dell'aterosclerosi nelle arterie coronarie è stata confermata dai risultati simili in un altro sistema vascolare. Nell'arteria carotidea asintomatica Progressione di studio (ACAPS), l'effetto della terapia con lovastatina su aterosclerosi carotidea è stata valutata mediante ultrasonografia B-mode in pazienti iperlipidemici con lesioni carotidee precoci e senza malattia coronarica al basale. In questo doppio cieco, controllato studio clinico, 919 pazienti sono stati randomizzati in un disegno fattoriale 2 x 2 al placebo, lovastatina 10 a 40 mg al giorno e / o warfarin. Ultrasonograms delle pareti carotidi sono stati utilizzati per determinare il cambiamento per paziente dal basale a tre anni di massimo spessore medio intimale-mediale (IMT) di 12 segmenti misurati. C'è stata una significativa regressione delle lesioni carotidee nei pazienti trattati con Lovastatina da solo rispetto a quelli trattati con placebo da solo (p = 0,001). Non è ancora stato stabilito il valore predittivo delle variazioni di IMT per l'ictus. Nel gruppo lovastatina c'è stata una significativa riduzione del numero di pazienti con eventi cardiovascolari maggiori rispetto al gruppo placebo (5 vs 14) e una riduzione significativa della mortalità (1 vs. 8). C'era un'alta prevalenza di opacità lenticolari di base nella popolazione di pazienti inclusi nei primi studi clinici con Lovastatina. Durante queste prove la comparsa di nuovi opacità stato osservato sia nel lovastatina e placebo. Non vi è stato alcun cambiamento clinicamente significativo dell'acuità visiva nei pazienti che hanno avuto nuovi opacità segnalate né è stato ogni paziente, compresi quelli con opacità noti al basale, interrompano la terapia a causa di una diminuzione della acuità visiva. A tre anni, in doppio cieco, controllato con placebo in pazienti ipercolesterolemici per valutare l'effetto di lovastatina sulla lente umana ha dimostrato che non vi erano clinicamente o differenze statisticamente significative tra i gruppi lovastatina e placebo nell'incidenza, tipo o la progressione di opacità del cristallino. Non ci sono dati clinici controllati che valutano la lente disponibile per il trattamento oltre i tre anni. Studi clinici in pazienti adolescenti L'efficacia di lovastatina in ragazzi adolescenti con ipercolesterolemia familiare eterozigote In uno studio in doppio cieco, controllato con placebo, 132 ragazzi dai 10 ai 17 anni di età (età media 12,7 anni) con ipercolesterolemia familiare eterozigote (heFH) sono stati randomizzati a Lovastatina (n = 67) o placebo (n = 65) per 48 settimane. Inclusione nello studio richiesto un livello base di LDL-C tra 189 e 500 mg / dL e almeno un genitore con un livello di LDL-C & gt; 189 mg / dL. La linea di base valore medio di LDL-C era 253,1 mg / dL (range: 171-379 mg / dl) nel gruppo Lovastatina rispetto ai 248,2 mg / dL (range: 158,5-413,5 mg / dL) nel gruppo placebo. Il dosaggio di lovastatina (una volta al giorno alla sera) era 10 mg per le prime 8 settimane, 20 mg per la seconda 8 settimane, e successivamente 40 mg. Lovastatina è diminuito in modo significativo i livelli plasmatici di C-totale, C-LDL e apolipoproteina B (vedi tabella V). TABELLA V: Effetti della Lovastatina a ragazzi adolescenti con ipercolesterolemia familiare eterozigote (percentuale media cambiamento dal basale alla settimana 48 in Intention-to-treat) ipolipemizzante * Dati presentati come cambiamenti mediana per cento Il valore medio raggiunto livelli di LDL-C era 190,9 mg / dL (range: 108-336 mg / dl) nel gruppo Lovastatina rispetto ai 244,8 mg / dL (range: 135-404 mg / dl) nel gruppo placebo. L'efficacia di lovastatina in post-menarca Ragazze con ipercolesterolemia familiare eterozigote In un doppio cieco, controllato con placebo, 54 ragazze da 10 a 17 anni di età che sono stati almeno 1 anno post-menarca con heFH sono stati randomizzati a Lovastatina (n = 35) o placebo (n = 19) per 24 settimane. Inclusione nello studio richiesto un livello di LDL-C basale di 160 a 400 mg / dL e una storia familiare di ipercolesterolemia familiare. La linea di base valore medio di LDL-C era 218,3 mg / dL (range: 136,3-363,7 mg / dL) nel gruppo Lovastatina rispetto ai 198,8 mg / dL (range: 151,1-283,1 mg / dL) nel gruppo placebo. Il dosaggio di Lovastatina (una volta al giorno, la sera) è stato di 20 mg per le prime 4 settimane, e 40 mg successivi. Lovastatina è diminuito in modo significativo i livelli plasmatici di C-totale, LDL-C, e apolipoproteina B (vedi tabella VI). TABELLA VI: Effetti ipolipemizzanti di Lovastatina in post-menarca Ragazze con ipercolesterolemia familiare eterozigote (percentuale media cambiamento dal basale alla settimana 24 in Intention-to-treat) * Dati presentati come cambiamenti mediana per cento Il valore medio raggiunto livelli di LDL-C era 154.5 mg / dL (range: 82-286 mg / dL) nel gruppo Lovastatina rispetto ai 203,5 mg / dL (range: 135-304 mg / dl) nel gruppo placebo. La sicurezza e l'efficacia di dosi superiori a 40 mg al giorno non sono state studiate nei bambini. non è stata stabilita l'efficacia a lungo termine della terapia Lovastatina nell'infanzia per ridurre la morbilità e la mortalità in età adulta. Indicazioni e impiego per Lovastatina La terapia con Lovastatina compresse USP dovrebbe essere una componente di molteplici interventi fattore di rischio in quegli individui con dislipidemia a rischio per malattia vascolare aterosclerotica. Lovastatina compresse USP deve essere usato in aggiunta ad una dieta ristretta di grassi saturi e colesterolo, come parte di una strategia di trattamento per abbassare C-totale e LDL-C verso livelli quando la risposta alla dieta e ad altre misure non farmacologiche da sola è stata inadeguata per ridurre rischio. Prevenzione primaria della malattia coronarica Nei soggetti senza malattia cardiovascolare sintomatica, media a elevata moderatamente C-totale e LDL-C, e sotto la media di HDL-C, Lovastatina compresse USP sono indicati per ridurre il rischio di: - procedure di rivascolarizzazione coronarica (Vedere Farmacologia Clinica. Studi clinici negli adulti.) Malattia coronarica Lovastatina compresse USP sono indicati per rallentare la progressione dell'aterosclerosi coronarica nei pazienti con malattia coronarica come parte di una strategia di trattamento per abbassare C-totale e LDL-C verso livelli. Ipercolesterolemia La terapia con agenti alterare il profilo lipidico dovrebbe essere una componente di molteplici interventi fattore di rischio nei soggetti a rischio significativamente maggiore per la malattia vascolare aterosclerotica a causa di ipercolesterolemia. Lovastatina compresse USP sono indicati come terapia aggiuntiva alla dieta per la riduzione dei livelli elevati C-totale e di colesterolo LDL nei pazienti con ipercolesterolemia primaria (Tipi IIa e IIb 2), quando la risposta alla dieta ristretta di grassi saturi e colesterolo e di altri solo misure non farmacologiche è stata inadeguata. 2 Classificazione delle iperlipoproteinemie I pazienti adolescenti con ipercolesterolemia familiare eterozigote Lovastatina compresse USP sono indicati come terapia aggiuntiva alla dieta per ridurre il colesterolo totale, i livelli di LDL-C e apolipoproteina B nei ragazzi adolescenti e ragazze che sono almeno un post-menarca anno, da 10 a 17 anni di età, con heFH se dopo un adeguato trial di terapia dieta i seguenti risultati sono presenti: 1. LDL-C rimane & gt; 189 mg / dL o 2. LDL-C rimane & gt; 160 mg / dL e. &Toro; c'è una storia familiare di malattie cardiovascolari premature o & bull; due o più altri fattori di rischio CVD sono presenti nel paziente adolescente Raccomandazioni generali Prima di iniziare la terapia con Lovastatina, cause secondarie di ipercolesterolemia (ad esempio mal controllato diabete mellito, ipotiroidismo, sindrome nefrosica, dysproteinemias, malattie epatiche ostruttive, altra terapia farmacologica, l'alcolismo) devono essere esclusi, e un profilo lipidico eseguito per misurare il totale-C, HDL-C e TG. Per i pazienti con TG inferiore a 400 mg / dL (& lt; 4,5 mmol / L), LDL-C può essere stimata utilizzando la seguente equazione: LDL-C = C-totale - [0.2 x (TG) + HDL-C] Per i livelli di TG & gt; 400 mg / dL (& gt; 4,5 mmol / L), questa equazione è meno accurato e le concentrazioni di LDL-C deve essere determinato dal ultracentrifugazione. Nei pazienti ipertrigliceridemici, LDL-C può essere bassa o normale, nonostante elevati totale-C. In tali casi, lovastatina Tablets USP non è indicata. Il National Cholesterol Education Program (NCEP) linee guida di trattamento sono riassunte qui di seguito: NCEP linee guida di trattamento: Obiettivi di LDL-C e punti divisione per le modifiche dello stile di vita e la terapia farmacologica in diversi categorie di rischio * CHD, malattia e pugnale coronarica; Alcune autorità raccomandano l'uso di farmaci ipolipemizzanti in questa categoria se un livello di LDL-C di & lt; 100 mg / dL non può essere raggiunto da cambiamenti dello stile di vita. Altri preferiscono l'uso di farmaci che modificano principalmente trigliceridi e HDL-C, ad esempio acido nicotinico o fibrati. Il giudizio clinico può anche chiamare per rinviare la terapia farmacologica in questa sottocategoria. &Pugnale; Quasi tutte le persone con 0-1 fattori di rischio hanno un rischio & lt 10 anni; 10%; pertanto, 10 valutazione del rischio anno in persone con 0 a 1 fattore di rischio non è necessario. Dopo l'obiettivo di LDL-C è stata raggiunta, se il TG è ancora & ge; 200 mg / dL, non-HDL-C (C-totale meno HDL-C) diventa un obiettivo secondario della terapia. obiettivi non-HDL-C sono impostate 30 mg / dL superiore rispetto gli obiettivi di colesterolo LDL per ciascuna categoria di rischio. Al momento del ricovero per un evento coronarico acuto, la considerazione può essere la possibilità di iniziare la terapia farmacologica al momento della dimissione, se il colesterolo LDL è & ge; 130 mg / dL (vedi NCEP linee guida di trattamento sopra). Dal momento che l'obiettivo del trattamento è quello di abbassare il colesterolo LDL, il NCEP raccomanda che i livelli di LDL-C essere utilizzate per avviare e valutare la risposta al trattamento. Solo se i livelli di LDL-C non sono disponibili, in caso di totale-C essere utilizzato per monitorare la terapia. Anche se Lovastatina compresse USP può essere utile per ridurre i livelli elevati di LDL-C in pazienti con combinato ipercolesterolemia e ipertrigliceridemia dove ipercolesterolemia è la principale anomalia (tipo IIb iperlipoproteinemia) ma non e 'stato studiato in condizioni in cui la maggiore anomalia è elevazione dei chilomicroni, VLDL o IDL (ossia i tipi iperlipoproteinemia I, III, IV o V). *** La classificazione NCEP dei livelli di colesterolo nei pazienti pediatrici con una storia familiare di ipercolesterolemia o malattia cardiovascolare precoce è riassunto qui di seguito: I bambini trattati con Lovastatina nell'adolescenza dovrebbero essere rivalutati in età adulta e le opportune modifiche apportate al loro regime di riduzione del colesterolo per raggiungere gli obiettivi per adulti per LDL-C. Controindicazioni Ipersensibilità a qualsiasi componente di questo farmaco. malattia epatica attiva o inspiegabili persistenti aumenti delle transaminasi sieriche (vedi AVVERTENZE). La somministrazione concomitante con gli inibitori del CYP3A4 (ad esempio forti itraconazolo, ketoconazolo, posaconazolo, voriconazolo, inibitori della proteasi dell'HIV, boceprevir, Telaprevir, eritromicina, claritromicina, telitromicina, nefazodone e prodotti cobicistat contenenti) (vedi AVVERTENZE. miopatia / rabdomiolisi). Gravidanza e allattamento (Vedere PRECAUZIONI. Gravidanza e l'allattamento madri.) L'aterosclerosi è un processo cronico e la sospensione di farmaci ipolipemizzanti durante la gravidanza dovrebbe avere un impatto sul risultato della terapia a lungo termine di ipercolesterolemia primaria. Inoltre, colesterolo e altri prodotti della via biosintesi del colesterolo sono componenti essenziali per lo sviluppo fetale, tra cui la sintesi di steroidi e delle membrane cellulari. A causa della capacità di inibitori della HMG-CoA reduttasi, come Lovastatina di diminuire la sintesi del colesterolo e, eventualmente, di altri prodotti della via di biosintesi del colesterolo, lovastatina è controindicato durante la gravidanza e nelle donne che allattano. Lovastatina deve essere somministrato a donne in età fertile solo quando questi pazienti sono altamente improbabile che concepire. Se la paziente rimane incinta durante l'assunzione di questo farmaco, Lovastatina deve essere interrotta immediatamente e il paziente deve essere informata del potenziale rischio per il feto (vedi PRECAUZIONI. Gravidanza). Avvertenze Miopatia / rabdomiolisi Lovastatina, come gli altri inibitori della HMG-CoA reduttasi, fa sì che di tanto in tanto miopatia si manifesta con dolore muscolare, dolorabilità o debolezza con la creatina chinasi (CK) al di sopra di dieci volte il limite superiore del valore normale (ULN). La miopatia a volte prende la forma di rabdomiolisi con o senza insufficienza renale acuta secondaria a mioglobinuria e si sono verificati incidenti mortali rare. Il rischio di miopatia è aumentato da alti livelli di HMG-CoA reduttasi attività inibitoria nel plasma. Il rischio di miopatia / rabdomiolisi è dose correlato. In uno studio clinico (Excel) in cui i pazienti sono stati attentamente monitorati e sono stati esclusi alcuni farmaci che interagiscono, ci fu un caso di miopatia tra i 4933 pazienti randomizzati per Lovastatina 20 a 40 mg al giorno per 48 settimane, e 4 tra i 1.649 pazienti randomizzati a 80 mg quotidiano. Ci sono state rare segnalazioni di immuno-mediata necrotizzante miopatia (IMNM), una miopatia autoimmune, associati all'uso di statine. IMNM è caratterizzata da: debolezza muscolare prossimale e elevati livelli sierici di creatina chinasi, che persistono nonostante l'interruzione del trattamento con statine; biopsia muscolare che mostra necrotizzante miopatia senza infiammazione significativa; miglioramento con agenti immunosoppressori. Tutti i pazienti che iniziano la terapia con Lovastatina, o la cui dose di lovastatina è in fase di aumento, devono essere informati del rischio di miopatia ed istruiti a riportare immediatamente qualsiasi tipo di dolori muscolari, dolorabilità o debolezza in particolare se accompagnata da malessere o febbre o se i segni muscolari e sintomi persistono dopo l'interruzione lovastatina. La terapia lovastatina deve essere interrotta immediatamente se viene diagnosticata una miopatia o sospetta. Nella maggior parte dei casi, i sintomi muscolari e aumenta CK risolto quando il trattamento è stato prontamente interrotto. determinazioni CK mora possono essere prese in considerazione nei pazienti che iniziano la terapia con lovastatina o la cui dose deve essere aumentata, ma non vi è alcuna garanzia che tale monitoraggio impedirà miopatia. Molti dei pazienti che hanno sviluppato rabdomiolisi in terapia con lovastatina hanno avuto anamnesi complicate, compreso insufficienza renale solito come conseguenza della mellito lunga diabete. Tali pazienti meritano un più attento monitoraggio. La terapia lovastatina deve essere interrotta se si verificano i livelli di CPK marcatamente elevati o miopatia viene diagnosticata o sospetta. La terapia Lovastatina dovrebbe inoltre essere temporaneamente trattenuto nei pazienti che manifestano una condizione acuta o grave predisponenti allo sviluppo di insufficienza renale secondaria a rabdomiolisi, per esempio sepsi; ipotensione; chirurgia maggiore; trauma; disturbi metabolici, endocrini, o elettrolitici gravi; o epilessia non controllata. Il rischio di miopatia / rabdomiolisi è aumentato dall'uso concomitante di lovastatina con il seguente: forti inibitori del CYP3A4: Lovastatina, come molti altri inibitori della HMG-CoA reduttasi, è un substrato del citocromo P450 3A4 (CYP3A4). Precauzioni Generale Informazioni per i pazienti Interazioni farmacologiche Lovastatina è metabolizzato dal CYP3A4, ma non ha alcuna attività inibitoria CYP3A4; quindi non dovrebbe influenzare le concentrazioni plasmatiche di altri farmaci metabolizzati da CYP3A4. Vedi AVVERTENZE, miopatia / rabdomiolisi. ciclosporina amiodarone Tuttavia, un altro inibitore della HMG-CoA è stato trovato per produrre un meno di due secondi aumento del tempo di protrombina in volontari sani che hanno ricevuto basse dosi di warfarin. Una volta che un tempo di protrombina stabile è stato documentato, i tempi di protrombina possono essere monitorati ad intervalli di solito raccomandato per i pazienti con anticoagulanti cumarinici. La terapia lovastatina non è stata associata a sanguinamento o ad alterazioni del tempo di protrombina in pazienti che non assumono anticoagulanti. Vedi AVVERTENZE. ranolazina Vedi AVVERTENZE. propranololo digossina Cancerogenesi, mutagenesi, effetti sulla fertilità Gravidanza Le madri che allattano uso pediatrico Usa Geriatric Reazioni avverse Questi problemi cognitivi sono stati segnalati per tutte le statine. I rapporti sono generalmente non gravi, e reversibili dopo interruzione statina, con tempi variabili a insorgenza dei sintomi (1 giorno per anni) e la risoluzione dei sintomi (mediana di 3 settimane). sovradosaggio Le regolazioni devono essere effettuate ad intervalli di 4 settimane o più. Le regolazioni devono essere effettuate ad intervalli di 4 settimane o più. Pediatria. Dall'altro lato. Dall'altro lato. Dall'altro lato. Conservare a 20 & deg; a 25 & deg; C (68 & deg; a 77 & deg; C) [Cfr USP Controlled temperatura ambiente]. Distribuire in un contenitore stretto resistente alla luce come definito nel USP, con chiusura a prova di bambino (come richiesto). TENERE QUESTA E tutti i farmaci FUORI DALLA PORTATA DEI BAMBINI. Prodotto in Croazia da: PLIVA HRVATSKA d. o.o. Teva Pharmaceuticals USA, INC. North Wales, PA 19454 Pacchetto / Label Display Panel
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